Другие сфинголипидозы (болезнь Ниманна-Пика типа А, B, A/B)

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом. Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным дефектом метаболизма.

Болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы, OMIM: # 257200 (БНП-А), # 607616 (БНП-В)) – редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы лизосомных болезней накопления (ЛБН), при котором из-за патогенных вариантов гена SMPD1 возникает снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы, приводящее к накоплению сфингомиелина и других липидов в органах и тканях: в печени, селезенке, костном мозге, легких, лимфатических узлах и центральной нервной системе. Клинически выделяют три формы заболевания: А, В и А/В. Наиболее частыми признаками БНП-А являются гепатоспленомегалия в младенчестве, задержка физического и психомоторного развития после возраста 6 месяцев, а затем регресс и потеря приобретенных навыков вследствие прогрессирования заболевания. Также описывают частые респираторные инфекции и дыхательную недостаточность. БНП-В обычно проявляется позже и в более мягкой форме, главным отличием является отсутствие поражения центральной нервной системы или ее минимальное вовлечение. У пациентов с БНП смешанного типа А/В наблюдают промежуточную клиническую картину и кроме характерных для БНП-В симптомов характерно наличие в разной степени выраженности нарушений со стороны центральной нервной системы, которые не являются столь тяжелыми и быстропрогрессирующими как при БНП-А.

Болезнь Ниманна-Пика типа А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наличие биаллельных вариантов гена SMPD1 приводит к значительному снижению активности кислой сфингомиелиназы [1]. Этот фермент необходим для поддержания клеточного гомеостаза и принимает участие в деградации и обновлении мембран. Сфингомиелин – субстрат фермента – является одним из основных компонентов клеточной мембраны. При распаде сфингомиелина образуются фосфохолин и церамид [2], [3], [4]. Снижение активности кислой сфингомиелиназы приводит к накоплению сфингомиелина и, как следствие, к появлению нагруженных липидами клеток – обычно это макрофаги, однако поражению подвержены и другие специфические клетки [5]. Пенистые клетки присутствуют в коре надпочечников, печени, селезенке, дыхательных путях, лимфатических узлах, костном мозге [1]. Наиболее раннее и выраженное накопление сфингомиелина наблюдается в макрофагах печени, селезенки, легких и костного мозга. Накопление сфингомиелина также отмечено в других типах клеток: гепатоциты и клетки Купфера, фибробласты кожи, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, клетки периневрия, Шванновские клетки, нейтрофилы [1]. Реже пораженные клетки обнаруживают в слизистых и подслизистых оболочках, тонком и толстом отделах кишечника. Нагруженные липидами клетки в конечном итоге нефункциональны и погибают [1], [5], [6]. Ген SMPD1 , кодирующий кислую сфингомиелиназу, локализован в хромосомной области 11p15.1-p15.4. В настоящее время в международных базах мутаций человека описано около 400 патогенных вариантов гена SMPD1 [7], [8].

Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В или дефицит кислой сфингомиелиназы (ДКСМ) – хроническое прогрессирующее мультисистемное заболевание с варьирующим сроком манифестации от младенческого возраста до взрослого и гетерогенностью клинических проявлений от мягкой до перинатально-летальной формы [2, 3, 4]. В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа заболевания: Болезнь Ниманна-Пика типа А – инфантильная нейровисцеральная форма; Болезнь Ниманна-Пика типа В – хроническая висцеральная форма; Болезнь Ниманна-Пика типа А/В – хроническая нейровисцеральная или промежуточная форма, сочетает клинические проявления типов А и В.

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения. Диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, и А/В основана на комбинации клинических симптомов, данных анамнеза, лабораторного обследования [4, 14] . Критерии установления диагноза: снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови/лейкоцитах и наличие биаллельных патогенных вариантов в гене SMPD1 при наличии клинических симптомов.

3.1 Консервативное лечение Рекомендуется назначение ферментной заместительной терапии препаратом A16AB25 Олипудаза альфа пожизненно пациентам с подтвержденным диагнозом дефицита кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В), у которых имеются клинически значимые проявления заболевания, не относящиеся к центральной нервной системе, с целью патогенетического лечения (режим дозирования см. таб. 1, 2) [27, 28, 30]. Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 2) Комментарии: Препарат предназначен для внутривенного введения, которое проводится 1 раз в 2 недели. Инфузии препарата следует проводить поэтапно, предпочтительно с помощью инфузионного насоса [31]. Олипудаза альфа представляет собой рекомбинантную кислую сфингомиелиназу человека, которая снижает накопление сфингомиелина в органах пациентов c недостаточным количеством или нарушением функции фермента – кислой сфингомиелиназы, и тем самым уменьшения накопления сфингомиелина в клетках и облегчая симптомы заболевания. На текущий момент это первая и единственная патогенетическая терапия [32]. Зарегистрированное показание олипудазы альфа в Российской Федерации: применение в качестве ферментозаместительной терапии для длительного лечения проявлений, не относящихся к центральной нервной системе, дефицита кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В) у детей и взрослых [30]. Применение ферментной заместительной терапии препаратом A16AB25 Олипудаза альфа при БНП типе А не показано, так как препарат не оказывает влияния на неврологическую симптоматику в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер. Поскольку олипудаза альфа не предотвращает и не оказывает эффекта на симптомы со стороны ЦНС, важно, чтобы семьи пациентов с неврологической формой были проинформированы о рисках, преимуществах, ограничениях и отсутствии эффекта терапии на ЦНС. В некоторых странах существуют показания, позволяющие применять олипудазу альфа у всех пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы, включая детей с инфантильной нейровисцеральной формой (типом А). Быстрый метаболизм накопленного сфингомиелина под действием олипудазы альфа приводит к образованию провоспалительных продуктов распада, которые могут вызывать реакции, связанные с инфузией, и (или) кратковременное повышение уровня «печеночных» трансминаз...

5.1 Селективный скрининг групп-риска Рекомендуется проведение селективного скрининга групп-риска пациентов с признаками характерными для БНП типа А, В, А/В с целью ранней диагностики заболеваний [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии : скрининговое обследование проводится с применением лабораторных методов тестирования – определение активности кислой сфингомиелиназы и/или определение концентрации лизосфингомиелина (LysoSM) в пятнах высушенной крови. Группы риска для прведения скрининга включают пациентов со следующими симптомами: гепатоспленомегалия, гиперхолестеринемия, тромбоцитопения, интерстициальная болезнь легких. 5.2 Мониторинг состояния пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, B, A/B Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) пациентам с БНП типа А, В, А/В ежегодно с целью мониторинга состояния [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: Пациентов с БНП типа А, В, А/В необходимо наблюдать по месту жительства в амбулаторно-поликлинических условиях: требуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-гастроэнтеролога, врача-гематолога, врача-детского онколога, врача-генетика, врача-невролога (при наличии неврологических проявлений), врача-травматолога-ортопеда (при наличии костных нарушений), врача-офтальмолога, врача сурдолога-оториноларинголога, врача по лечебной физкультуре первичный и повторный, в среднем, ежегодно. Контроль показателей крови необходимо проводить 1 раз в 3 мес., размеров паренхиматозных органов – 1 раз в 6 мес. в начале ФЗТ, в дальнейшем – 1 раз в 12 мес. При значительных клинических осложнениях, связанных с циррозом печени и портальной гипертензией необходим контроль анализов крови 1 раз в 1-3 месяца и инструментальное обследование 1 раз в 3-6 месяцев по показаниям. Определение состояния костной ткани осуществляют 1 раз в 6-12 месяцев с учетом исходных данных пациента. ВФЗТ необходимо проводить регулярно и при наличии показаний в случае осложненного течения болезни – в условиях круглосуточного стационара, при стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания (или амбулаторно в рамках поддерживающей терапии) 1 раз в 2 недели. Все пациенты должны проходить...

АЛАТ – аланинаминотрансфераза АСАТ – аспартатаминотрансфераза БНП – болезнь Ниманна-Пика БНП-А – Болезнь Ниманна-Пика типа А БНП-А/В – болезнь Ниманна-Пика типа А/В БНП-В – Болезнь Ниманна-Пика типа В ВГН – верхняя граница нормы ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДКСМ – дефицит кислой сфингомиелиназы ДЛКЛ – дефицит лизосомной кислой липазы КТ – компьютерная томография КТВР – компьютерная томография высокого разрешения ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности ЛБН – лизосомные болезни накопления МНО – международное нормализованное отношение МРТ – магнитно-резонансная томография ТМС – тандемная масс-спектрометрия УЗИ – ультразвуковое исследование ФЗТ – ферментная заместительная терапия ЦНС – центральная нервная система ЭЭГ – электроэнцефалография Lyso-SM (от англ. Lyso-sphingomyelin) – лизосфингомиелин Lyso-SM509 (от англ. Lyso-sphingomyelin-509) – лизосфингомиелин-509 MCH (от англ. Mean corpuscular hemoglobin) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах MCV (от англ. Mean corpuscular volume) – средний объем эритроцитов OMIM (от англ. Online Mendelian Inheritance in Man) – проект «Менделевское наследование у человека» SMPD1 (от англ. Sphingomyelin phosphodiesterase) – ген сфингомиелинфосфодиэстеразы 1, который кодирует кислую сфингомиелиназу

Болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) – это панэтническое ультраредкое заболевание, частота которого в мире оценивается примерно в 1:100 000 - 1 000 000 новорожденных. В определенных этнических группах наблюдается более высокая частота – 1:40 000 [2-5]. Среди евреев-ашкенази частота носительства оценивается в диапазоне от ~ 1:100 до 1:200 на основе скрининга на наличие патогенных вариантов БНП-А, распространенных в этой популяции. Так, прогнозируемая частота заболевания среди евреев-ашкенази составляет от ~ 1:40 000 до 1:200 000 [9, 10]. В настоящее время предполагается, что несколько тысяч пациентов с БНП типа А, В и А/В могут проживать во всем мире, исходя из количества уже диагностированных случаев [11]. Данные о частоте БНП типа А, В и А/В в России на данный момент отсутствуют.

Болезнь Ниманна-Пика типа А (БНП-А) является наиболее тяжелой формой дефицита кислой сфингомиелиназы. Характеризуется тяжелыми прогрессирующими нейродегенеративными проявлениями на первом году жизни в сочетании с гепатоспленомегалией, остановкой развития, гипотонией и смертью, как правило, к 3-летнему возрасту [12, 13]. Для БНП-А характерно развитие гепатоспленомегалии в младенчестве, потеря психомоторных навыков после 6-месячного возраста, наличие изменений макулы по типу «вишневой косточки» [3, 4]. У большинства детей развивается гепатоспленомегалия в возрасте 2-4 месяцев, за которой следует появление неврологических симптомов в среднем в возрасте 7 месяцев. Практически у всех пациентов наблюдается симптомокомплекс «вялого ребенка», беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошнота, рвота, диарея, беспричинные подъемы температуры, респираторные нарушения, нарушения сна. Возможно развитие эпилептических приступов, нистагм и снижение остроты зрения. К 10 месяцам становится заметна остановка психомоторного развития, а затем возникает быстро прогрессирующее ухудшение психоречевого и двигательного развития: перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться [13]. На втором году жизни ребенка становится очевидной выраженная белково-энергетическая недостаточность и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность вплоть до опистотонуса, бульбарные нарушения, исчезают сухожильные рефлексы. Дегенерация макулы по типу «вишневой косточки» обнаруживаются у большинства пациентов к 12 месяцам. Иногда встречается помутнение роговицы и коричневатый оттенок передней капсулы хрусталика. Слабость мышц, нарушение сосания, нарушения со стороны ЖКТ приводят к отставанию в физическом развитии. У всех младенцев развиваются прогрессирующие респираторные симптомы из-за накопления клеток Ниманна-Пика в альвеолярных перегородках, стенках бронхов и плевре. Также развиваются частые респираторные инфекции, которые являются причиной тяжелых осложнений со стороны бронхолегочной системы, включая дыхательную недостаточность. Обычно наблюдается массивная гепатоспленомегалия, и у большинства пациентов отмечают значительное нарушение функций печени. Аномальные лабораторные показатели: высокая активность печеночных трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), низкий уровень холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижение гемоглобина и количества...

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на любые из следующих признаков: отягощенный семейный анамнез (наличие спленэктомии или характерных для заболевания симптомов у родных братьев и сестер, подтвержденный диагноз у близких родственников, случаи детской смерти в семье, близкородственный брак); задержка физического и/или психомоторного развития и/или утрата ранее приобретенных психомоторных навыков; слабость, повышенная утомляемость; увеличение живота в размере за счет спленомегалии или гепатоспленомегалии; частые респираторные инфекции; повторяющиеся кровотечения, например, носовые; одышка, эпизоды затрудненного дыхания; предшествующая спленэктомия (полная или частичная). Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

В клинический осмотр следует включать измерение роста и массы тела, температуры тела (A02.30.001 Термометрия общая), оценку состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, обращая особое внимание на пальпаторное (A01.30.011 Пальпация терапевтическая) и перкуторное (A01.30.016 Перкуссия терапевтическая) исследование печени и селезенки, неврологический осмотр, исследование дыхательной системы [11-16]. При осмотре необходимо обратить внимание на следующие клинические проявления БНП типа А, В, А/В: - спленомегалия; - гепатомегалия; - мышечная гипотония; - задержка физического развития; - задержка психомоторного развития и утрата навыков – особо выражена у пациентов с БНП типа А, менее выражена форма у пациентов с БНП типа А/В, утрата навыков у пациентов с БНП типа В не наблюдается; - геморрагический синдром; - одышка; - утомляемость; - дегенерация макулы по типу «красной вишневой косточки» (характерно для БНП типа А, реже при типе A/B). Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Рекомендуется определение активности кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В с целью верификации диагноза [4, 17]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при подозрении на болезнь Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) следует проводить исследование активности фермента. В настоящее время определение активности фермента чаще проводится по пятнам сухой крови с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Преимуществами данной методики являются минимальные требования к забору крови на исследование, доставке и хранению биообразцов, специфичность, быстрота выполнения и возможность использования материала для повторного исследования [4, 17, 18]. Рекомендуется определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования и/или методом высокопроизводительного секвенирования (выявление биаллельных патогенных вариантов гена SMPD1 ) всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и/или сниженной активностью фермента кислой сфингомиелиназы в крови с целью подтверждения диагноза и уточнения типа заболевания [17, 19]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: исследование проводится при установлении диагноза. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный с целью определения тактики молекулярно-генетической диагностики, а также для интерпретации полученных результатов. Молекулярно-генетическая диагностика болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В (дефицита кислой сфингомиелиназы) позволяет обнаружить каузативные варианты гена SMPD1. В ряде случаев на основании генотипа возможно прогнозирование тяжести течения дефицита кислой сфингомиелиназы [10]. В редких случаях каузативные варианты не удается обнаружить стандартными методами, так как они могут попадать под ограничения методов, что может требовать проведения дополнительных исследований в лабораториях экспертного уровня. Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В определение концентрации лизосфингомиелина (Lyso-SM) в крови до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования...

Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) с целью определения исходного размера/объема органов и выявления их очаговых поражений при постановке диагноза, а также с целью последующего контроля состояния внутренних органов и оценки эффективности терапии [4, 14, 17, 37]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: проведение данных исследований необходимо для определения размеров печени и селезенки, определения диаметра воротной и селезеночной вен, наличия стеатоза, фиброза или цирроза печени, кальцификатов надпочечников, а также оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности ферментной заместительной терапии. Частота определяется состоянием пациента, но не реже 1 раза в год после установления диагноза. Для контроля эффективности ферментной заместительной терапии (ФЗТ) частота проведения: 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее – в среднем 1 раз в год. Наркоз проводится по показаниям (комбинированный ингаляционный наркоз (в том числе с применением ксенона), комбинированный эндотрахеальный наркоз). Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В проведение рентгенографии легких или компьютерной томографии органов грудной полости для диагностики и контроля состояния лёгких [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально . Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки функции легких [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально Рекомендуется пациентам с БНП типа А, В, А/В при наличии признаков портальной гипертензии, проведение эзофагогастродуоденоскопии с целью оценки состояния вен пищевода и желудка [40-44]. Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: исследование проводят у пациентов с циррозом печени, признаками...

Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В при постановке диагноза применять междисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [4, 14, 16, 17, 20]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: пациентам с БНП типа А, В, А/В требуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога, врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-психиатра, врача-психиатра детского, врача-гастроэнтеролога, врача-гематолога/ врача детского онколога-гематолога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-генетика первичные и повторные, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный, а также врачей других специальностей, имеющих опыт ведения пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, в зависимости от клинической ситуации. В жизнеугрожающих состояниях необходимо участие врача-анестезиолога-реаниматолога. 2.5.1 Дифференциальная диагностика. Гепатоспленомегалия является распространённым симптомом у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В, причём поражение печени особенно выражено при БНП типа В, приводя к фиброзу и циррозу. Повышение уровня печеночных трансаминаз на ранних стадиях болезни часто является поводом обращения пациентов к врачам-гастроэнтерологам. Дифференциальный диагноз может включать онкологические заболевания с учетом спленомегалии и цитопении, первичные заболевания печени, такие как жировая дистрофия печени, аутоиммунные заболевания, гепатит В и криптогенный цирроз, а также другие лизосомные болезни накопления, вызывающие значительную гепатоспленомегалию, включая болезнь Гоше, дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) и БНП типа C, мукополисахаридозы. Фокальные поражения печени и внезапное усиление спленомегалии могут указывать на инфекцию или развитие портальной гипертензии [17]. Смешанная дислипидемия также часто наблюдается у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа А, В, А/В и может быть выявлена при лабораторных обследованиях. Липидный профиль обычно характеризуется повышенными уровнями холестерина, ЛПНП и ЛПОНП...

Рекомендовано пациентам и членам их семей с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторный (при необходимости) с целью оценки психологического состояния, и, при необходимости, его коррекции [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: наличие боли, слабости, висцеральных особенностей, задержка роста и полового развития, может негативно отразиться на самооценке пациента, что может потребовать психологической помощи. Необходимо помочь пациенту и его семье «принять» диагноз, адаптировать его к жизни для максимальной реализации его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем. Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В прием (осмотр, консультация) врача-физиотерапевта/врача физической и реабилитационной медицины первичный и повторный (при необходимости) для оценки потребностей пациента с трудностями в общении и физическими ограничениями, а также разработке необходимых вспомогательных средств и приспособлений для обустройства дома [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: кроме того, регулярные консультации врача физической и реабилитационной медицины направлены на оценку функционального статуса (уровня нарушения функций), которая позволяет оценить тяжесть и скорость прогрессирования заболевания Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП типа А, В, А/В консультация медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дисфагии) с целью оценки наличия дисфагии и риска аспирации, логопедической терапии [4]. Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарии: пациенты должны пройти комплексное обследование глотания у медицинского логопеда (медико-логопедическое исследование при дисфагии). Обучение изменению рациона питания и компенсаторным позам может быть полезным для лиц с дисфагией. Семью следует проинформировать о прогрессирующем ухудшении навыков глотания и повышенном риске аспирации в рамках текущего ухода. Для увеличения калорийности рациона и возможного снижения риска аспирации можно рассмотреть возможность назогастрального зондового питания или хирургической установки зонда Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом БНП...

Госпитализация пациентов чаще всего осуществляется в гематологическое/педиатрическое/гастроэнтерологическое отделение или в хирургическое/травматолого-ортопедическое отделение, также лечение может проводиться в неврологическом, пульмонологическом и др. отделениях в зависимости от доминирующих симптомов заболевания. Плановая вакцинация у пациентов с БНП типа А, В, А/В проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок. Необходимые осмотры врачей-специалистов, лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в разделе 5.2. 6.1 Показания для плановой госпитализации проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии); состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения; состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ФЗТ); отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях; необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения. 6.2 Показания для неотложной/экстренной госпитализации острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения. 6.3 Показания к выписке пациента из стационара отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершение диагностических мероприятий. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание); выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению; необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

7.1 Исходы и прогноз Прогноз при БНП типа А, В, А/В зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНП, предотвращая их инвалидизацию. При БНП типа А прогноз неблагоприятный: летальный исход наступает в возрасте трех-четырех лет, нередко — на первом году жизни [33].

Организационно-технические условия оказания медицинской помощи Вид медицинской помощи Специализированная медицинская помощь Условия оказания медицинской помощи Стационарно/в дневном стационаре Форма оказания медицинской помощи Плановая Критерии качества оказания медицинской помощи № Критерий Оценка выполнения 1. Выполнено определение активности кислой сфингомиелиназы в пятнах высушенной крови или лейкоцитах периферической крови всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В Да/нет 2. Проведено определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования и/или методом высокопроизводительного секвенирования (выявление биаллельных патогенных вариантов гена SMPD1 ) всем пациентам с клиническими проявлениями БНП типа А, В, А/В и/или сниженной активностью фермента кислой сфингомиелиназы в крови при постановке диагноза Да/нет 3. Выполнено назначение ферментной заместительной терапии препаратом A16AB25 Олипудаза альфа пожизненно пациентам с подтвержденным диагнозом дефицита кислой сфингомиелиназы типа А/В или В (болезни Ниманна-Пика типа А/В или В), у которых имеются клинически значимые проявления заболевания, не относящиеся к центральной нервной системе Да/нет 4. Проведена магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и/или ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) Да/нет 5. Проведен общий (клинический) анализ крови развернутый (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCHC), исследование скорости оседания эритроцитов) Да/нет

Анисимова Инга Вадимовна – к.м.н., врач-генетик ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», член Ассоциации медицинских генетиков Байдакова Галина Викторовна – к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков Баранов Александр Александрович – академик РАН, профессор, д.м.н., Почетный Президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Вашакмадзе Нато Джумберовна – д.м.н., заведующая отделом редких болезней НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Воронин Сергей Владимирович – к.м.н., главный врач ФГБНУ «МГНЦ», главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России в Дальневосточном федеральном округе Гундобина Ольга Станиславовна – к.м.н., в.н.с., врач-гастроэнтеролог НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России Добрынина Елена Андреевна – к.м.н., старший научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России Захарова Екатерина Юрьевна – д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена ФГБНУ "Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова", член Российского общества медицинских генетиков, член европейского общества по изучению наследственных болезней обмена веществ (SSIEM) Кайтукова Елена Владимировна – кандидат медицинских наук, главный врач НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России член Союза педиатров России Комарова Елена Владимировна – доктор медицинских наук, заместитель руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», врач-гастроэнтеролог, член Союза педиатров России...

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: врачи-генетики; врачи-педиатры; врачи общей практики (семейные врачи); врачи-гастроэнтерологи; врачи-детские онкологи-гематологи; врачи-гематологи; врачи-пульмонологи; врачи-детские хирурги; врачи-травматологи-ортопеды; врачи-неврологи; врачи-офтальмологи; врачи-эндокринологи; медицинские психологи; студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты. Таблица 1 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа 2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа 3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая 5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов Таблица 2 Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УДД Расшифровка 1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа 2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа 3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования 4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль» 5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов Таблица 3 Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) УУР Расшифровка A Сильная рекомендация (все рассматриваемые...

Приказ Минздравсоцразвития России от 16.04.2012 № 366н (ред. от 21.02.2020) "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи" Приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.12.2023) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" Приказ Минздрава России № 345н, Минтруда России № 372н от 31.05.2019 "Об утверждении Положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья" Приказ Минздрава России от 31.05.2019 № 348н (ред. от 02.11.2020) "Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, предоставляемых для использования на дому" Приказ Минздрава России от 10.07.2019 № 505н "Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи" Прочие нормативно-правовые документы, с учетом которых разработаны клинические рекомендации: Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 25.12.2023) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"; Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ-10); Приказ Минздрава России от 02.05.2023 № 205н (ред. от 04.12.2023) "Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников"; Приказ Минздрава России от 28.02.2019 № 103н (ред. от 23.06.2020) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации" Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н (ред. от 24.09.2020, с изм. от 26.10.2022) "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг"

Алгоритм лабораторной диагностики дефицита кислой сфингомиелиназы (болезни Ниманна-Пика типа А, В, А/В)

Что такое болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В? На данный момент известно более 50 лизосомных болезней накопления, одной из которых является болезнь Ниманна-Пика. Болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В (дефицит кислой сфингомиелиназы) – редкое наследственное нарушение обмена веществ из группы сфинголипидозов. Причиной заболевание является снижение активности фермента кислой сфингомиелиназы, который помогает расщеплять жиры в организме. Это приводит к их накоплению, что вредит различным органам, особенно печени и мозгу. В зависимости от тяжести симптомов и возраста проявления выделяют три типа: болезнь Ниманна-Пика А, B и А/В. Дефицит кислой сфингомиелиназы – очень редкое заболевание, частота которого в мире оценивается примерно 1:100 000 - 1 000 000 новорожденных. В некоторых этнических группах (например, среди евреев-ашкенази) заболевание встречается чаще. Как проявляется болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В? Болезнь Ниманна-Пика типа А – самая тяжелая форма болезни. Симптомы проявляются уже в младенчестве, обычно в течение первых месяцев жизни. Дети с этим типом болезни имеют серьезные нарушения психического и моторного развития, у них могут быть проблемы с питанием, нарушения работы печени и значительное увеличение размера печени и селезенки. К сожалению, тип А часто приводит к ранней смертности, обычно в возрасте до 3 лет. Болезнь Ниманна-Пика типа B протекает более мягко и обычно не влияет на нервную систему. У пациентов с этим типом могут наблюдаться увеличение печени и селезенки, проблемы с легкими и, иногда, задержка роста. Симптомы могут варьироваться от легких до умеренных, и многие люди с типом B имеют обычную продолжительность жизни. Болезнь Ниманна-Пика типа А/В – промежуточная форма, где наблюдаются как неврологические, так и системные проявления заболевания. Симптомы могут включать нарушения со стороны нервной системы (атаксия, полинейропатия), а также те же признаки, что и при типе B, включая увеличение печени и селезенки. У детей часто наблюдается раздражительность, нарушения сна, бессонница, продолжительный плач, рвота. Болезнь оказывает негативное влияние на самих пациентов и на лица, осуществляющие уход за ним. Это связано с физическим, психоэмоциональным состоянием, а также социальной изоляцией. Как устанавливают диагноз болезнь Ниманна-Пика типa А, B, А/В? "Золотым стандартом" современной диагностики болезни Ниманна-Пика является...